Endotermia pozwoliła ssakom na przyspieszenie tempa metabolizmu. Wczesne ssaki miały usprawniony system oddychania. Przeponowy mechanizm wymiany gazowej wykształcił się już u cynodontów. Świadczy o tym zanik żeber w dalszej części tułowia, z niej stworzony zostaje odcinek lędźwiowy kręgosłupa. Żebra u ssaków występują tylko w odcinku piersiowym, u gadów zaś – na całym odcinku tułowiowym. Ssaki oszczędzają energię dzięki warstwie sierści, która pomaga w termoizolacji. Kończyny przesunęły się pod tułów, co bardzo pomogło w usprawnieniu poruszania się. Pierwsze ssaki miał problemy z pozbywaniem się nadmiaru ciepła, dlatego też były niewielkie i aktywne jedynie w chłodniejsze wieczory i noce. Przez cały mezozoik ssaki były jedynie małymi owadożernymi lub roślinożernymi zwierzętami, nie większymi od myszy. Żyły w nocy, by uniknąć konkurencji z potężnymi dinozaurami. Już wtedy ssaki były żyworodne, nastąpił też podział na torbacze i łożyskowce. Dopiero gdy wymarły dinozaury, ssaki zaczęły się gwałtownie różnicować, głównie w trzeciorzędzie. Łożyskowce przystosowały się również do wodnego trybu życia, niektóre opanowały nawet powietrze. Torbacze rozwijały się głównie w Australii i Ameryce Południowej, gdyż kontynenty te były odizolowane od pozostałych.