Przez stałocieplność komórki ssaków charakteryzują się dużym zapotrzebowaniem na tlen, dlatego zwierzęta te musiały mieć podniesioną sprawność dostarczania go przez krew. Musiały zatem wyeliminować zupełnie mieszani się krwi natlenionej z odtlenowaną w sercu. Serce ssaków jest czterodziałowe, zbudowane z dwóch przedsionków i dwóch komór, ma także pełną przegrodę między komorami. Występuje pełny podział obiegów krwi na mały, płucny oraz duży, który obsługuje większość narządów. Zachowuje się u tych zwierząt jeden łuk aorty, lewy (odwrotnie niż u ptaków, u których zachowuje się prawy). Czerwone krwinki ssaków (erytrocyty) utraciły jądra. Stały się one czymś w rodzaju woreczków zawierających czerwony barwnik oddechowy, zwany hemoglobiną, co znacznie przyczyniło się do poprawy zdolności przenoszenia tlenu przez krew. Układ wydalniczy ssaków jest dość złożony. Składa się on z parzystych nerek fasolowatego kształtu, które leżą po bokach lędźwiowego odcinka kręgosłupa. W zewnętrznej warstwie znajdują się torebki nefronów, w których odbywa się filtracja krwi. Przesączone tak substancje tworzą mocz pierwotny, który zagęszcza się w kanalikach nerkowych. Mocz ssaków składa się głownie z mocznika.