Ssaki charakteryzują się najwyżej uorganizowanym układem nerwowym wśród wszystkich zwierząt. Rozbudowany u nich jest szczególnie ośrodkowy układ nerwowy. Mózg ssaków jest duży, jeśli porównać go do wielkości całego ciała. Na rozwój tkanki nerwowej pozwoliła ssakom stałocieplność – neurony mają bowiem ogromne zapotrzebowanie na energię. U tych zwierząt bardzo rozbudowane jest kresomózgowie – jego duże półkule pokryte są pofałdowaną korą mózgową, którą buduje tak zwana istota szara, czyli liczne neurony. Ich wypustki tworzą istotę białą. Rozbudowana kora mózgowa pozwala na duże zdolności uczenia się ssaków oraz prowadzenie przez niektóre z nich złożonego życia społecznego. Śródmózgowie to najmniejsza część mózgu ssaków, ponieważ funkcje analizatora wzrokowego przejęły ośrodki płata potylicznego kresomózgowia. Móżdżek ssaków za to jest duży i pobrużdżony, stanowi też drugą co do wielkości część mózgu, zaraz po kresomózgowiu. Jego powierzchnię pokrywa kora móżdżku. Jego rozwinięcie związane jest z wyjątkowo sprawną lokomocją ssaków. Typowo zbudowany jest rdzeń przedłużony, z charakterystycznym wygięciem. Ssaki mają zazwyczaj doskonały węch. Cząsteczki zapachowe odbierają receptory znajdujące się w jamie nosowej. Także smak jest zmysłem chemicznym, jego receptory znajdują się na języku. Ważnym zmysłem ssaków jest słuch. Zwierzęta te mają małżowiny uszne oraz trzy kostki słuchowe.