Zapotrzebowanie na pokarm u ssaków jest bardzo wysokie, dlatego też mechanizm pobierania pokarmu musiał być usprawniony. Zmiany dotyczą głównie uzębienia. Ssaki są heterodontyczne, ich uzębienie jest zróżnicowane i przystosowane do zdobywania określonego pokarmu. Wyróżnia się u nich zęby przednie: siekacze i kły oraz policzkowe: przedtrzonowe i trzonowce. Może ich być nawet 44, ale zazwyczaj jest ich mniej. Ssaki mają jedynie dwa pokolenia zębów – mleczne i stałe. Uzębienie ssaków charakteryzują różne specjalizacje, swoiste dla poszczególnych rzędów. U kopytnych i gryzoni brakuje kłów, zęby policzkowe zależnie od gatunku zwierzęcia mają różne rzeźby powierzchni. Zęby, które są narażone na ścieranie, niekiedy odrastają stale od dołu. Mięsiste policzki i wargi zapobiegają wypadaniu kawałków pokarmu z pyska. Pożywienie miesza się ze śliną, trafia poprzez przełyk do żołądka, potem do jelita cienkiego, a następnie do jelita grubego. Pozostałość z pokarmu jest wydalana przez odbyt. Ssaki są płucodyszne. Ich płuca składają się z drobnych pęcherzyków płucnych, znajdujących się na końcach oskrzelików, które są rozgałęzieniami oskrzeli, stanowiących rozwidlenie tchawicy. Powietrze dostaje się do płuc dzięki ruchom mięśni międzyżebrowych oraz dzięki skurczom przepony.

Przez stałocieplność komórki ssaków charakteryzują się dużym zapotrzebowaniem na tlen, dlatego zwierzęta te musiały mieć podniesioną sprawność dostarczania go przez krew. Musiały zatem wyeliminować zupełnie mieszani się krwi natlenionej z odtlenowaną w sercu. Serce ssaków jest czterodziałowe, zbudowane z dwóch przedsionków i dwóch komór, ma także pełną przegrodę między komorami. Występuje pełny podział obiegów krwi na mały, płucny oraz duży, który obsługuje większość narządów. Zachowuje się u tych zwierząt jeden łuk aorty, lewy (odwrotnie niż u ptaków, u których zachowuje się prawy). Czerwone krwinki ssaków (erytrocyty) utraciły jądra. Stały się one czymś w rodzaju woreczków zawierających czerwony barwnik oddechowy, zwany hemoglobiną, co znacznie przyczyniło się do poprawy zdolności przenoszenia tlenu przez krew. Układ wydalniczy ssaków jest dość złożony. Składa się on z parzystych nerek fasolowatego kształtu, które leżą po bokach lędźwiowego odcinka kręgosłupa. W zewnętrznej warstwie znajdują się torebki nefronów, w których odbywa się filtracja krwi. Przesączone tak substancje tworzą mocz pierwotny, który zagęszcza się w kanalikach nerkowych. Mocz ssaków składa się głownie z mocznika.

Ssaki charakteryzują się najwyżej uorganizowanym układem nerwowym wśród wszystkich zwierząt. Rozbudowany u nich jest szczególnie ośrodkowy układ nerwowy. Mózg ssaków jest duży, jeśli porównać go do wielkości całego ciała. Na rozwój tkanki nerwowej pozwoliła ssakom stałocieplność – neurony mają bowiem ogromne zapotrzebowanie na energię. U tych zwierząt bardzo rozbudowane jest kresomózgowie – jego duże półkule pokryte są pofałdowaną korą mózgową, którą buduje tak zwana istota szara, czyli liczne neurony. Ich wypustki tworzą istotę białą. Rozbudowana kora mózgowa pozwala na duże zdolności uczenia się ssaków oraz prowadzenie przez niektóre z nich złożonego życia społecznego. Śródmózgowie to najmniejsza część mózgu ssaków, ponieważ funkcje analizatora wzrokowego przejęły ośrodki płata potylicznego kresomózgowia. Móżdżek ssaków za to jest duży i pobrużdżony, stanowi też drugą co do wielkości część mózgu, zaraz po kresomózgowiu. Jego powierzchnię pokrywa kora móżdżku. Jego rozwinięcie związane jest z wyjątkowo sprawną lokomocją ssaków. Typowo zbudowany jest rdzeń przedłużony, z charakterystycznym wygięciem. Ssaki mają zazwyczaj doskonały węch. Cząsteczki zapachowe odbierają receptory znajdujące się w jamie nosowej. Także smak jest zmysłem chemicznym, jego receptory znajdują się na języku. Ważnym zmysłem ssaków jest słuch. Zwierzęta te mają małżowiny uszne oraz trzy kostki słuchowe.